Evasion des Parasiten

Evasion vor der angeborenen Immunität
Habitat als Schutz
Modulation des Immunsystems
"Tricks" von Parasiten gegen die Immunabwehr

Evasion vor der angeborenen Immunität
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Alle humanpathogenen Parasiten haben es verstanden, beim Menschen die natürlichen Barrieren und angeborenen Abwehrmechanismen erfolgreich auszuschalten oder zu umgehen. Nur so hat ein Parasit die Chance, sich im Wirt zu "etablieren".

Einige Beispiele dazu:

Parasiten verhindern, phagozytiert zu werden.

1. Die Oberflächenbeschaffenheit verhindert die Interaktion mit der Komplementkomponente C3b im Blut. Damit wird Komplement nicht über den alternativen Weg aktiviert, und die Folgereaktionen werden verhindert. Die Parasiten werden Serum-resistent, können also im Blut überleben und sich über das Blut im Körper verteilen.

Beispiele:

• Leishmanien (vom Vektor injizierte promastigote Infektionsformen überleben die extrazelluläre Phase)
• Meningokokken (Bakterien, die eine Kapsel gebildet haben, werden Serum-resistent)

2. Der Parasit zerstört angreifende Phagozyten ("Star wars")

Beispiel:

• Virulente Amöbenstämme (bei den Bakterien: Streptokokken) produzieren Phagozytentoxine und halten so die Abwehr des Wirtes in Schach.

Parasiten verhindern, nach der Phagozytose eliminiert (verdaut) zu werden.

Hier können 3 Strategien eingeschlagen werden:

1. Parasiten verhindern die Fusion von Phago- und Lysosom, beispielsweise:

• Toxoplasmen
• Leishmanien
• auch Tuberkelbazillen

2. Parasiten verlassen das Phagosom und weichen ins Zytoplasma aus:

• Trypanosoma cruzi, der Erreger der Chagaskrankheit

3. Parasiten sind resistent gegen lysosomale Enzyme:

• Leishmanien, dank gewisser Oberflächensubstanzen

Habitat als Schutz
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Parasiten ziehen sich in immunologisch wenig kompetente Wirtsgewebe zurück: beispielsweise Zestodenlarven oder afrikanische Trypanosomen ins Zentralnervensystem.

Parasiten befallen geeignete Wirtszellen: Plasmodien befallen Erythrozyten. Da keine MHC-Moleküle auf der Wirtszellmembran exprimiert sind, können keine zellvermittelten Immunreaktionen ausgelöst werden.

Enzystierung des Parasiten: Trichinella spiralis induziert in der Muskulatur eine Abkapselung durch den Wirt ("Finne"), die immunologisch nicht erkannt werden kann.

Modulation des Immunsystems
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Wie es zu einer Immunsuppression oder -depression kommen kann, ist noch weitgehend ungeklärt. Mögliche Faktoren sind:

• polyklonale Aktivierung durch Parasitenantigene, die als Superantigene wirken
• eine Überlastung der Antigen-präsentierenden Zellen durch grosse Antigenmengen
• die Induktion von spezifischen T-Suppressorzellen u.a.

Beispiel: mit Malaria infizierte Kinder reagieren schlechter auf gewisse Impfungen

Irreführung des Immunsystems

Das Immunsystem arbeitet auf Volllast, ohne jedoch den Parasiten eliminieren zu können. Der Parasit induziert "unnütze" oder für ihn nützliche Immunantworten.

Beispiel: Immunantworten gegen ein Merozoiten-Oberflächenantigen (MSP-1) von Plasmodium falciparum.

Bei der Invasion der Merozoiten in den Erythrozyten ist MSP-1 mit beteiligt. Monoklonale Antikörper gegen ein bestimmtes Epitop auf diesem Molekül verhindern die Invasion. Man nennt diese Ak "inhibitorische Ak". Bei einer Malariainfektion werden aber "blockierende" Ak generiert, die den Effekt der inhibitorischen Ak behindern. (Patino et al. 1997, J. exp. Med 186, 1689)

"Tricks" von Parasiten gegen die Immunabwehr
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Im Laufe der Koevolution von Wirt und Parasit haben die Wirte ihr Immunsystem laufend verbessert, während die Parasiten erfolgreiche Evasionsstrategien entwickelt haben. Die Immunologie ist noch eine zu junge Wissenschaft, um die Hintergründe der Evasion vollständig zu verstehen. Die Parasiten sind "bessere Immunologen" als wir!

Eine kleine Auswahl aus der "Trickkiste":

1) Die Antigendiversität der Parasiten macht dem Immunsystem zu schaffen:
Seit langem weiss man, dass bei Viren (Influenza oder HIV) durch Mutationen Antigene verändert werden können. Die Genomforschung hat in den letzten Jahren auch die klassischen Parasiten erfasst. Man hofft, in wenige Jahren das gesamte Genom von Plasmodium falciparum sequenziert zu haben.

Wichtige Plasmodium-Antigene, die als "Impfkandidaten" Bedeutung haben, sind hoch polymorph, d.h., ihre Gene liegen in einer grossen Anzahl von Allelen vor (Bsp. MSP-1, MSP-2 u.a.). (Zur Genotypisierung wird die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) verwendet. Damit können mehrere verschiedene Genotypen des Parasiten gleichzeitig festgestellt werden.) Bei bestimmten Antigenen sind spezielle Epitope dieser Antigene nur wenig verschieden von einander, was für die Erkennung durch das Immunsystem Probleme machen kann: eine Immunantwort gegen ein fast identisches Epitop wird unterbunden (Theorie von der "antigenic sin").

2) Durch Antigenvarianz entkommt der Parasit der spezifischen, adaptiven Immunantwort.
Das am besten studierte Beispiel für Antigenvarianz ist bei afrikanischen Trypanosomen beschrieben. Die antigene Variation betrifft variable Oberflächen-Glykoproteine (VSG = variant surface glycoprotein), welche die ganze Parasitenoberfläche direkt bedecken ("coat"). Zur gleichen Zeit wird nur jeweils eines von mehreren hundert VSG-Genen exprimiert. "Wellen" von Trypanosomen mit verschiedenem VSG lösen sich wegen verzögerter adaptiver Immunantwort zeitlich ab. Die Hintergründe des Genwechsels sind im Detail studiert worden (Borst et al. 1999, Mol. Biochem. Parasitol 91, 67).

Das nachfolgende Schema zeigt den Verlauf einer Infektion mit Trypanosomen:

Auch bei Plasmodien gibt es Genfamilien, die antigene Variation zeigen. 50 var-Gene kodieren für Moleküle, die während der erythrozytären Schizogonie in die Oberfläche der Erythrozyten eingelagert werden. Dieses var-Genprodukte (PfEMP-1-Moleküle) sind an der zellulären Adhärenz ("Zytoadhärenz") der infizierten Erythrozyten an das Gefässendothel massgeblich beteiligt. Sie binden an eine Reihe verschiedener Liganden (v.a. ICAM-1, CD36 u.a.). Über die Regulation der var-Gene sind wir heute noch schlecht informiert. Vor kurzem wurden noch weitere Genfamilien bei P. falciparum nachgewiesen.

3) Parasiten neutralisieren spezifische Immunantworten
Eine Reihe von Evasionsmechanismen wurden als Hypothese beschrieben, jedoch nur wenige konnten bestätigt werden:

• Metazoen-Parasiten sezernieren Antigene (so genannte Exkretorische-Sekretorische Antigene; ES), die Ak vor ihrer Interaktion mit der Parasitenoberfläche neutralisieren.
• Bei Schistosomen wurden im Tegument Enzyme nachgewiesen, die bei Immunglobulinen den Fc-Teil abspalten. Damit können Effektorzellen nicht mehr binden, und die Ak-abhängige zelluläre Zytotoxizitätsreaktion wird unterbunden.

4) Parasiten tarnen sich mit Wirtsantigenen
Bei Nematoden und Trematoden werden verschiedene Plasmaproteine wie beispielsweise Blutgruppensubstanzen oder MHC-Moleküle auf die Oberfläche von Tegument und Kutikula angelagert, was zu einer verminderten Immunogenität führen kann. Diese Hypothese der Evasion wurde experimentell mit Wurmtransfers zwischen verschiedenen Wirten gesichert: In einem Primaten, der gegen Serumproteine der Maus immunisiert worden war, sterben transferierte "Maus-Schistosomen" rasch ab, transferierte "Affen-Schistosomen" überleben jedoch.

Heute hat man Zweifel, ob diesen aquirierten Wirtsantigenen tatsächlich eine so grosse Bedeutung bei der Evasion zukommt.