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Humanes
Immundefizienzvirus
(HI-Virus, HIV)
Virusfamilie:
Retroviridae
Unterfamilie: Lentiviren
D: Erreger des erworbenen Immunschwächesyndroms (AIDS)
E: AIDS (acquired immunodeficiency syndrome)
F: SIDA (Syndrome d'Immuno-Déficience
Acquise)
1.
Parasit, Übertragung und Vorkommen
2. Diagnostik
3. Wirt-Parasitinteraktion
4. Infektion und Krankheit
5. Epidemiologie
6. Kontrollstrategien
7. Kernsätze
8. Ressourcen |
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1.
Parasit, Übertragung und Vorkommen
top
1.1. Parasit
Beim HI-Virus, das erstmals 1983 von AIDS-Patienten isoliert wurde, handelt
es sich um ein RNA-Virus. Es gehört zu einer ungewöhnlichen
Familie der Retroviren, den Lentiviren (lentus=langsam, weil die Erkrankung
erst spät auftritt).
Man
unterscheidet 2 HIV-Typen: HIV-1 (mit 9 Subtypen) und HIV-2. Die HIV-1
Epidemie begann Anfang der achtziger Jahre in Grossstädten der USA
und Zentralafrikas. Man nimmt an, dass sie ihren Ursprung in Afrika hatte,
durch die Übertragung von Affenviren [SIVs, simian immunodeficiency
viruses) auf den Menschen.
Die
infektiösen Partikel (mit einem Durchmesser von ca. 100 nm) bestehen
aus einem Kapsid und einer Hüllmembran, die sich von der Wirtszellmembran
ableitet. Im Kapsid liegen das Genom des HI-Virus, zwei identische einsträngige
RNS-Moleküle mit je 9000 Basen, verschiedene Enzyme (Integrase, Protease,
reverse Transkriptase) und weitere regulatorische Proteine. In die Hüllmembran
integriert ist ein Glykoprotein gp41, das mit einem zweiten (gp120) assoziiert
ist.
Nach der reversen Transkription wird die virale Erbinformation als doppelsträngige
DNS in das Genom der Wirtszelle integriert.
Wird
die Wirtszelle aktiviert, so beginnt die Replikation des HI-Virus. Die
Provirus-DNS dient als Vorlage für die Synthese von viraler RNS,
welche ins Zytoplasma transportiert wird. Darauf werden die Hüll
(env)- und gag-pol Vorläuferproteine hergestellt. Komplexe Prozesse
führen zu der Bildung von Viruspartikeln an der Wirtszellmembran.
Durch Knospung („budding“) werden infektiöse Viruspartikel
aus der Zelle freigesetzt. HIV ist kein „lytisches Virus“,
jedoch können aktive Prozesse zum Zelltod führen. |
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EM-Aufnahme
eines reifen Virions; Th. Klimkait |
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Gene
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Genprodukte/-funktionen
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gag
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Gruppen-spezifisches
Antigen
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Kern-
und Matrixproteine
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pol
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Polymerase
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Reverse
Transkriptase, Protease und Integrase-Enzyme
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env
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"Envelope"
(Hülle)
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Transmembranäre
Glykoproteine: gp120 und gp41
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tat
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Transaktivator
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Positiver
Regulator für die Transkription
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rev
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Regulator
der viralen Expression
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Erlaubt
Export ungespleisster und teilw. ungespleisster Transkripte aus dem
Nukleus
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viv
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Virale
Infektiosität
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Beeinflusst
die Partikel-Infektiosität
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vpr
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Virales
Protein R
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Transport
von DNS zum NUkleus; Steigerung der Virionenproduktion; Anhalten des
Zellzyklus
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vpu
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Virales
Protein U
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Bewirkt
intrazelluläre Erniedrigung von CD4 und verstärkt Virusfreisetzung
über die Zellmembran
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nef
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Negativ-Regulations
Faktor
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Erhöht
Virusreplikation in vivo und in vitro. Downregulation von CD4 und MHC
Klasse II
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Nach
der reversen Transkription wird die virale Erbinformation als doppelsträngige
DNS in das Genom der Wirtszelle integriert.
Wird die Wirtszelle aktiviert, so beginnt die Replikation des HI-Virus. Die
Provirus-DNS dient als Vorlage für die Synthese von viraler RNS, welche ins
Zytoplasma transportiert wird. Darauf werden die Hüll (env)- und gag-pol Vorläuferproteine
hergestellt. |
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Komplexe
Prozesse führen zu der Bildung von Viruspartikeln an der Wirtszellmembran.
Durch Knospung (budding) werden infektiöse Viruspartikel aus der Zelle freigesetzt.
HIV ist kein lytisches Virus, jedoch können aktive Prozesse zum Zelltod
führen.
Das
Foto links zeigt die Freisetzung von Viruspartikeln aus einer infizierten
CD4-positiven T-Zelle.
TALC, St. Albans |
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1.2.
Übertragung
HI-Viren werden durch kontaminiertes Blut (Transfusionen, Injektionsnadeln,
gemeinsamer Spritzengebrauch bei Drogenabhängigen), durch nicht virusinaktivierte
Blutprodukte sowie durch Samen- und Vaginalflüssigkeit bei sexuellen
Kontakten übertragen. Das Virus kann von einer infizierten Mutter
vor oder bei der Geburt oder auch beim Stillen übertragen werden
(Vertikale Übertragung).
1.3. Vorkommen
Die HIV-Epidemie hat sich weltweit ausgebreitet („Pandemie“).
Ende 2001 schätzte die WHO, dass rund 40 Millionen Menschen mit HIV
infiziert worden sind, davon rund 70% in Afrika. Allein im Jahre 2001
kamen 5 Millionen Neuinfizierte dazu! In der Schweiz sind bis Ende 2000
ca. 25'000 HIV-Fälle und 7032 AIDS-Fälle registriert worden,
ihre Inzidenz hatte 1991/92 ein Maximum erreicht. |
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2.
Diagnostik
top
Zwei
bis 3 Wochen nach der Infektion lässt sich das Kapsidprotein (p24)
mittels Antigen-Nachweismethoden (Immunenzymmethoden, ELISA) im Serum
nachweisen.
Etwa einen Monat nach Infektion lassen sich spezifische Antikörper
(gegen Kapsidprotein p24 und Hüllprotein gp41) nachweisen. Ein positives
Resultat eines Suchtests(meist ELISA) wird durch einen Bestätigungstest
(Westernblot) erhärtet.
Für die Abklärung einer Neuinfektion sollten Antigen- und Antikörpertest
durchgeführt werden.
Für die Beurteilung von Prognose, Therapieindikation und –verlauf
sind Antikörpersuchtests nutzlos. Die Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
erlaubt die Virusmenge („viral load“) quantitativ zu bestimmen.
Dies ist für die Überwachung der Chemotherapie wichtig. Überdies
ist die quantitative Bestimmung der CD4-positiven T-Lymphozyten ein wichtiger
Marker für die Beurteilung des Infektionsverlaufs. |
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Western
Blot; Th. Klimkait |
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3.
Wirt-Parasitinteraktionen
top
Spezifische Aspekte im Überblick:
3.1
Invasion von Wirtszellen
3.2 Die Wirtszelle im Dienste der Virusreproduktion
3.3 Abwehrmechanismen des Wirtes
3.4 Virale Evasionsstrategien vor der Wirtsabwehr
Animation
Retrovirus
3.1 Invasion von Wirtszellen
Das Virus gelangt direkt in das Blut (durch Injektion) oder über
Verletzungen der Schleimhaut in Gewebekontakt. Es wird vermutet, dass
das Virus zuerst an Dendritische Zellen bindet (über sog. DC-SIGN
Rezeptoren). Diese transportieren das Virus (ohne selber produktiv infiziert
zu werden) in T-Zell Regionen des drainierenden Lymphknotens und präsentieren
das virale Antigen den T-Zellen.
Die Infektion von Wirtszellen geschieht nach der spezifischen Interaktion
des Virus-Hüllproteins (gp 120) mit dem CD4-Molekül auf der
Wirtszellmembran. Zusätzlich sind Korezeptoren (die Chemokin-Rezeptoren
u.a. CCR5 auf Makrophagen rsp. CXCR4 auf T-Zellen) an der Adhärenz
des Virus an die Wirtszellen beteiligt. Infizierte mit einem Defekt im
CCR5-Gen (1 Allel mit einer Deletion) haben im Vergleich zu Infizierten
mit 2 Standardallelen einen verzögerten Übergang zum vollen
AIDS-Krankheitsbild. Beinahe Resisistenz ergibt sich bei Deletion beider
Allele! Beim Eindringen in die Wirtszelle ist auch das virale Transmembranprotein
gp41 wichtig.
3.2
Die Wirtszelle im Dienste der Virusreproduktion
Die virale RNS wird in eine einzelsträngige DNS revers transkribiert
und dann als Doppelstrang in das Genom der Wirtszelle integriert. Erst
wenn Wirtszellen mit einem solchen Provirus aktiviert werden (z.B. durch
eine Immunreaktion) endet die latente Infektion und es kommt zur Replikation
der Retroviren und zu ihrer „Ausschwemmung“ (budding). Der
Tod der Wirtszelle ist häufig die Folge. Neben der zytolytischen
Wirkung scheinen noch andere Prozesse bei der Abnahme der CD4-postiven
Zellen eine Rolle zu spielen.
3.3 Abwehrmechanismen des Wirtes
Es
scheint, dass für die Immunkontrolle virusinfizierter Zellen zytotoxische
(CD8-positive) T-Zellen und T-Helfer-Zellen nötig sind.
Im Fall (Abb. a) kommt es nach der Latenzphase mit effektiver Viruskontrolle
zum Ausbruch von AIDS bei absinkender Zahl von CD4-positiven Zellen (Th).
Darauf steigt die Viruslast (VL) an mit gleichzeitigem Verlust an zytotoxischer
T-Zellen (CTL).
Im Ausnahmefall (Abb. b) – bei wenigen Patienten – kommt es
trotz sehr langer HIV-Infektion nicht zum Ausbruch von AIDS. Die Zahl
der T-Helfer und der zytotoxischen Zellen bleibt hoch, die Viruslast niedrig.
Eine solche Situation wird durch eine Kombinations-Chemotherapie angestrebt.
Wieweit
die humorale Immunität (spezifische neutralisierende Antikörper)
und Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizitätsreaktionen
(ADCC) für die Protektion ebenfalls eine Rolle spielen, ist zur Zeit
noch offen. |
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3.4
Virale Evasionsstrategien vor der Wirtsabwehr
HI-Viren haben eine hohe Mutationsrate. Diese rührt von einer hohen
Fehlerrate und einem fehlenden „Proofreading“ bei der Transkription.
Die reverse Transkriptase macht mindestens einen Fehler pro „Durchgang“
(d.h. 1 falsches Nukleotid wird synthetisiert)! Viren mit veränderten
Eigenschaften (z.B. Oberflächenepitopen) können der induzierten
Immunantwort entgehen (Strategie der Evasion). Durch diese Mutationen
können im Infektionsverlauf hochvirulente Virusvarianten (mit hoher
Replikationsrate) entstehen, die einen ausgeprägten Tropismus für
T-Lymphozyten aufweisen. Dies im Gegensatz zu M-tropen Viren in der Anfangsphase
der Infektion, die überwiegend Makrophagen befallen. |
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4.
Infektion und Krankheit
top
Eine HIV-Infektion führt ohne Behandlung bei über 95% der Infizierten
– nach kürzerer oder längerer Zeit - zu AIDS.
Die Frühphase
der HIV-Infektion verläuft in vielen Fällen inapparent ab. Es
können aber auch grippeähnliche Symptome und Lymphknotenschwellungen
auftreten.
An diese Frühphase der Infektion schliesst sich ein relativ symptomfreies
Latenzstadium an, das mehrere Jahre andauern kann (in wenigen Fällen
über 10 Jahre!). Während dieses Stadiums der Infektion lassen
sich spezifische HIV-Antikörper nachweisen. Die enorme Virusvermehrung
(bis zu 10 hoch 10 neue infektiöse Viruspartikel
pro Tag!) wird vom Immunsystem laufend eliminiert: es werden nur wenige
infizierte CD4 positive T-Lymphozyten im peripheren Blut nachgewiesen
(etwa 100 bis 1000 Zellen pro 1 Million!).
Nach
dieser Latenzphase beginnt die Krankheit mit chronisch vergrösserten
Lymphknoten, Gewichtsverlust und beginnenden opportunistischen Infekten
(z.B. Candidiasis, ein Pilzinfekt). Man spricht vom AIDS-related complex.
Die HIV-Infektion
kann in dieser Phase über Jahre stabil bleiben oder rasch zum vollen
AIDS-Krankheitsbild führen. Dann wird ein weiterer Abfall von CD4-positiven
Zellen (unter 400 pro Mikroliter) beobachtet. Als kritische Schwelle gelten
200 CD4-positive Zellen pro Mikroliter Blut. Das Netzwerk der follikulären
Dendritischen Zellen in den Lymphknoten degeneriert und Viren können
nicht mehr zurückgehalten, oder Antigene den T-Zellen präsentiert
werden. |
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Damit
werden Immunantworten unmöglich und es kommt zur Immunsuppression.
Als Folge wiederholen sich opportunistische Infekte und es können
maligne Tumoren auftreten. Das Vollbild der AIDS Erkrankung ist erreicht.
Die Viren können das Gehirn befallen, was neurologische Symptome
und evt. Demenz zur Folge haben kann.
Opportunistische Infekte:
In der Schweiz werden opportunistische Infekte bei über 80% der AIDS-Fälle
bei der klinischen Erstdiagnose nachgewiesen. Am häufigsten sind
Candida spp. und Pneumocystis carinii, zwei Pilzinfektionen. Als Begleitinfektionen
sind weiter wichtig: bakterielle Pneumonien, die Tuberkulose und das Cytomegalie-Virus.
Bei den Protozoosen ist die Toxoplasmose in der Schweiz am häufigsten.
Weitere opportunistische Infektionen, die weltweit vorkommen, entnehmen
Sie unterstehender Liste. |
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Infektionen
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Parasiten
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Toxoplasma
spp.
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Cryptosporidium
spp.
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Leishmania
spp.
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Microsporidium
spp.
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Intrazelluläre
Bakterien
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Mycobacterium
tuberculosis
|
Mycobacterium
avium intracellulare
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Salmonella
spp.
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Pilze
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Pneumocystis
carinii
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Cryptococcus
neoformans
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Candida
spp.
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Histoplasma
capsulatum
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Coccidioides
immitis
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Viren
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Herpes
simplex
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Cytomegalovirus
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Varicella
zoster
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HIV-Patient
mit Pilzinfektion durch Candida albicans im Mund; TALC, St. Albans. |
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Opportunisten
bei HIV. Links: Pneumonie durch Pneumocystis carinii. Rechts: Infektion mit
Streptococcus pneumoniae und Haemophilus influenzae; TALC, St. Albans |
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5.
Epidemiologie
top
Die Epidemiologische Situation Ende 2000 in der Schweiz
(BAG-Bericht, November 2001)
Die
Zahl der jährlich neu diagnostizierten AIDS-Fälle – wie auch
der HIV-assoziierten Todesfälle – ist seit 1995 rückläufig,
was auf die antiretrovirale Kombinationstherapie bei HIV-positiven Personen
zurückzuführen ist. Der Anteil durch heterosexueller Kontakte bedingter
Fälle ist weiter gestiegen (auf rund 40%). Die Zahl der im Jahr 2000
diagnostizierten AIDS-Fälle pro 100'000 Einwohner betrug 2.9 (im Vergleich
F: 2,6; D: 0,4).
Neue
Zahlen und Informationen zu HIV in der Schweiz finden Sie im jeweils aktuellen
BAG-Bericht:
BAG-Bericht
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6.
Kontrollstrategien
top
·
Expositionsprophylaxe
Medizinisches Personal schützt sich beim Umgang mit Blut durch Vorsichtsmassnahmen.
Kondome schützen bei Geschlechtsverkehr vor einer HIV-Infektion.
·
Chemotherapie (HAART: highly active
antiretroviral therapy)
Für die Therapie werden Kombinationen von meist 2 reverse Transkriptase-Inhibitoren
ev. kombiniert mit einem Protease-Inhibitor verwendet. Damit ist die Entwicklung
von Resistenzen gegenüber Monotherapien viel weniger häufig.
Seit diese Tripeltherapien in westlichen Ländern (teure Medikamente!)
eingesetzt werden, ist die Zahl der AIDS-Todesfälle stark gesunken.
Diese teure Therapie muss allerdings lebenslang fortgesetzt werden und
hat Nebenwirkungen. Für Entwicklungsländer steht die Produktion
kostengünstigerer Medikamente und die Patentrechte zur Debatte. Neu
wird eine Behandlung mit Intervallen (eine Woche mit, eine Woche ohne
Medikamente) erprobt.
·
Aktive Schutzimpfung (in Entwicklung)
Um eine Vakzine zu entwickeln wäre ein tieferes Verständnis
protektiver Immunantworten nötig.
Die Probleme bestehen ausserdem in der hohen Variabilität des Erregers
und dem Unvermögen durch Totimpfstoffe eine ausreichende zelluläre
Immunantwort zu induzieren. Attenuierte Viren werden aus Sicherheitsgründen
als Vakzine nicht in Erwägung gezogen. „Subunit Vaccines“
(von gp120) haben bisher weder gute Antikörper- noch zytotoxische
Immunantworten ausgelöst. Neue Adjuvantien könnten hier Verbesserungen
bringen. |
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7.
Kernsätze
top
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Das humane Immundefizienzvirus (HIV) ist ein Retrovirus mit einem Genom,
das aus 2 einsträngigen (plus-Strang) RNS-Molekülen von je
9000 Basen besteht.
-
Eine HIV-Infektion führt bei fast allen Menschen ohne Behandlung
nach mehreren Jahren zum erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS)
und zum Tod durch opportunistische Infekte oder durch Tumoren.
-
Das Virus dringt in Wirtszellen (Makrophagen, T-Zellen) ein, welche
über bestimmte Rezeptoren (CD4) und Korezeptoren (verschiedene
Chemokin-rezeptoren) verfügen müssen.
-
Die im Virion enthaltene reverse Transkriptase transkribiert die virale
RNS in komplementäre DNS.
-
HIV integriert sein DNS-Genom in die Wirtszelle und bleibt unerkannt
und latent oder aktiv für die Lebensdauer dieser Zelle präsent.
-
Dauerhafte Aktivierung der Virusproduktion führt im Krankheitsverlauf
zur Erschöpfung des Immunsystems (Immunschwäche).
-
Die grosse Fehlerhäufigkeit bei der Virusreplikation repräsentiert
einen potenten Ausweichsmechanismus („escape“) gegenüber
der Immunabwehr sowie zunehmend die Basis für Resistenzentwicklung.
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8.
Ressourcen
top
Lehrbuch
“Medizinische Mikrobiologie” (10. Auflage), Kayser et al.,
Thieme-Verlag: Retroviren, HIV (Seiten 467 bis 475)
Lernprogramm "HIV" auf Englisch (Topics in International Health,
The Wellcome Trust) |
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